宁夏十一选五派彩
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前面我們介紹過宁夏十一选五派彩的作用,下面我們接著來說其他產品

 河北山姆士藥業有限公司是一家具有化學原料藥、化學藥口服固體制劑及中藥提取的綜合性制藥企業,有多年的新藥研發經驗,尤其是對化學藥緩控釋制劑的開發經驗豐富。以下是我公司正在開發的幾個代表性的產品:生產鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊,廠家—河北山姆士藥業有限公司
一、苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片:
    苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片(amlodipine besylate/atorvastatin calcium, Caduet)是第一個用于治療高血壓及高血脂的單藥,已于2004年6月23日輝瑞公司宣布作為處方藥在全美國上市。該產品亦在法國遞交了報批申請。該復方產品為首次將一種抗高血壓藥和一種降脂藥混合而制成的制劑,且根據病人間兩種疾病病情差異設計有11種不同劑量規格,減少了病人為控制血壓和血膽固醇濃度所需服藥數量。該復方產品也已被與其他抗高血壓藥聯用于臨床,如噻嗪類抗利尿藥、β受體阻滯劑和ACE抑制劑。
    苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片的主要特點是可以在任何時間服藥,飯前飯后均可。其次,苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片含有兩種世界銷量領先的藥物成分,分別是長效鈣通道阻斷劑苯磺酸氨氯地平和合成的降血脂藥物阿托伐他汀鈣。氨氯地平是80年代中期問世的第二代1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,它具有獨特的藥理學特性對血管及其組織更具選擇性。近年來,廣泛用于臨床。阿托伐他汀是一種全合成的新型羥甲基戊二酶輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑,臨床前及臨床研究顯示,該藥藥理作用是通過抑制內源性膽固醇的合成,明顯降低血清膽固醇三酰甘油水平,尚有抗動脈硬化的作用,對原發性高膽固醇血癥!高三酰甘油血癥!家族性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥及絕經后和 糖尿病型血脂異常均有效。以低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)升高為特征的高膽固醇血癥是人類早發冠心病的主要危險因素,以往的降脂藥物如煙酸類、樹脂類、氯貝特類和魚油類療效都不令人滿意,他汀類降脂藥應用使冠心病的防治取得劃時代的進步,阿托伐他汀(atorvastatin)是一種全合成的新型羥甲基戊二酶輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑,是目前最有效的他汀類降脂藥。
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    現代人由于生活水平的提高以及精神壓力大和社會競爭激烈,患有高血壓和高血脂的人越來越多,有35%~50%的高血壓病人同時具高膽固醇,增加了他們患心血管疾病的危險。僅在美國,這類病人就有2700萬之多。高血壓和高血脂是兩種主要的可控制的心臟病高發因素,在我國心臟病占死亡原因的首位。估計有6000萬的患者被診斷有這兩種高發因素,當這兩種高發因素同時存在時,增加了心臟病的發生風險,然而,只有不到10%的患者被推薦同時使用降壓及降脂藥。在我國,有半數以上的高血壓患者不能很好的控制血壓,其中有25%使用降壓藥、11%不用藥、30%仍然未診斷。在高血脂的患者中,80%以上不能把血脂控制在國家推薦的水平上,其中只有三分之一以下的患者正在接受降脂藥的治療,還有不到一半的具有高血脂高發因素的患者正在接受治療。該品種可以隨時方便的服藥,大大提高了患者的服藥順應性,同時,將該產品國產化后,可大幅度降低患者的治療成本,使廣大高血壓高血脂患者盡早得到有效治療。生產鹽酸二甲雙胍緩釋片_鹽酸二甲雙胍膠囊廠家—河北石家莊山姆士藥業有限公司
二、阿托伐他汀鈣及阿托伐他汀鈣片:
    阿托伐他汀鈣可同時降低血清膽固醇和甘油三酯,降脂作用遠高于辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等其他HMG-CoA還原酶抑制劑,且副作用小等優點。臨床常用于治療高血脂癥、家族性高膽固醇血癥等疾病。該品種首先由美國輝瑞大藥廠開發上市,商品名立普妥。阿托伐他汀鈣片是目前全球銷量最大的降血脂藥,其年銷售額亦進入全球單品種年銷售額前十行列。
三、琥珀酸美托洛爾及琥珀酸美托洛爾緩釋片:
    1986年在歐美上市的新型美托洛爾緩釋片(CR/ZOK,ZERO ORDER KINETIC),克服了之前美托洛爾平片藥代動力學方面的某些不足,只需每天給藥一次即可獲得24小時平穩血藥濃度和均一的β1阻滯作用,大大提高了治療效能,因此迅速被廣大臨床醫生所接受,成為目前全球使用最為廣泛的β受體阻滯劑。其在西方國家應用了近20年之后也在中國正式上市。
(一)生物藥劑學特點:
    琥珀酸美托洛爾緩釋片采用了各自均能作為獨立恒速釋放單元的多微囊技術。根據25 mg、50 mg、100 mg和200 mg不同劑量,每片含數百至上千個直徑約0.5 mm或更小(25 mg型)球型微囊(1600~1800 個/100 mg) 。每個微囊內核為活性藥物琥珀酸美托洛爾,由不被蛋白酶水解的乙基纖維素多聚體外膜包裹。將這些數百成千的微囊和無活性的賦形劑壓縮在一起,形成了可掰開使用的緩釋片,一掰為二的每一部分仍保持穩定的緩釋特性。藥片進入胃內迅速崩解,微囊釋放并廣泛分布于消化道內。每個微囊都作為獨立擴散單位傳輸藥物,其方式為:體液經外膜滲入囊內溶解琥珀酸美托洛爾形成飽和溶液,并以恒速持續不斷向囊外釋放,供機體吸收利用。這一釋放吸收過程持續>20 h,只要囊內存在未被溶解的藥物,溶液即一直維持飽和度,釋放速度也保持恒定。當24 h后囊內所有藥物均被溶解,溶液被稀釋為不飽和液時,其釋放速率才隨之降低。這一藥物釋放過程十分穩定,不受進食、體液pH、腸蠕動等生理因素影響。為獲得緩慢而持久釋放美托洛爾的目的,緩釋片采用了琥珀酸鹽替代平片的酒石酸鹽,使其在37 ℃水中的溶解度(270 mg/ml)顯著低于后者(>700 mg/ml),從而顯著延緩了溶解速度。琥珀酸美托洛爾的分子式 [(C15H25NO3)2?C4H6O4,分子量 652.82]比酒石酸美托洛爾[(C15H25NO3)2?C4H6O6, 684.82]少了兩個氧原子,總分子量小了32,約為5%。因此,平片(酒石酸美托洛爾)50 mg/100 mg的美托洛爾含量相當于倍他樂克緩釋片(琥珀酸美托洛爾)47.5 mg/95 mg。生產鹽酸二甲雙胍緩釋片_鹽酸二甲雙胍膠囊廠家—河北石家莊山姆士藥業有限公司
二)藥代動力學和藥效學特點及臨床意義
    正是由于美托洛爾緩釋片具有持續20 h的藥物恒速釋放系統,加上藥物本身3~4 h清除半衰期,因此,qd給藥即可維持24 h平穩均衡血藥濃度和持續理想β1阻滯作用,與平片和其他常用β1受體阻滯劑如阿替洛爾和比索洛爾等在藥代動力學和藥效學方面顯著不同,突出表現如下:
1、吸收過程更加穩定持久
    美托洛爾平片入體后95%被迅速吸收,因肝臟“首過清除效應”,生物利用度為50%~60%,但易受其他因素影響,如與進食同時服藥,可提高生物利用度最大達40%左右。而緩釋片吸收速度緩慢而均衡可持續20 h,生物利用度為30%~40%,十分穩定,幾乎不受進食或其他因素影響。這除了制劑工藝先進外,更重要的是消化道的絕大部位(尤以十二指腸和結腸為主)都可吸收美托洛爾,使消化道不同部位的藥物均被吸收利用。
    緩釋片的生物利用度比平片低20%~30%的原因在于,肝臟首過清除效應具有飽和性。平片吸收迅速使首過清除效應短時達飽和,致部分藥物入體循環。而緩釋片吸收緩慢單位時間內通過肝臟藥量較少,不能使首過清除效應飽和,被清除藥物較多,入體循環藥量減少。
    盡管緩釋片總生物利用度低于平片,即相同日劑量時24 h總藥-時曲線下面積(AUC)比平片小,但總β1阻滯作用卻并不低,甚至更高,總藥-效曲線下面積(AUEC)相同或更大。因此,緩釋片替代平片通常采用日劑量相同原則。生產鹽酸二甲雙胍緩釋片_鹽酸二甲雙胍膠囊廠家—河北石家莊山姆士藥業有限公司
2、血藥濃度更加均衡一致
    健康志愿者服用美托洛爾平片50 mg bid、100 mg qd和緩釋片100 mg qd達到穩態后AUC和AUEC比較顯示,平片吸收迅速,達峰時間(Cmax,1~2 h)短,代謝迅速,清除半衰期為3~4 h,6~8 h后出現明顯谷濃度(Cmin)。因此,24 h血藥濃度波動指數(FI)較大,從而使藥物效應波動指數(FIE)也相應增大,不利于臨床治療。而緩釋片吸收緩慢均衡,服藥后3~7 h達最大血藥濃度后可均衡保持24 h,達峰時間顯著后移,藥-時曲線呈“高原平臺狀”,沒有明顯的Cmax和Cmin,FI和FIE較平片顯著下降,因此,盡管三種給藥方法的日劑量相同,但50 mg bid和100 mg qd平片的血藥濃度波動程度比100 mg qd緩釋片分別高3倍和6倍。生產鹽酸二甲雙胍緩釋片_鹽酸二甲雙胍膠囊廠家—河北石家莊山姆士藥業有限公司
3、β1阻滯效應強度和選擇性更加理想
    美托洛爾是選擇性β1受體阻滯劑,與非選擇藥物相比,對β2受體介導的支氣管平滑肌擴張、骨骼肌血管舒張、肝糖原分解和胰島素分泌等干擾較小。但其選擇性是相對的,當血藥濃度高于治療范圍時即消失。美托洛爾血藥濃度只有分布在適宜的“治療窗”(45~400 nmol/L)內,才能既保證對β1受體的有效阻滯,又不使阻滯過度,且不干擾β2受體效應(圖5)。如果血藥濃度低于下限則會喪失不可或缺的重要的β1阻滯作用;高于上限既導致β1受體過度阻滯又干擾β2受體。臨床研究顯示,50~200 mg qd美托洛爾緩釋片血藥濃度可24 h均衡分布于治療窗內,劑量越大血藥濃度越高,β1阻滯效應也越強。50 mg美托洛爾平片單次給藥血漿峰濃度與200 mg緩釋片相當(260~280 nmol/L),分布在治療窗內,說明兩者均保持β1阻滯的選擇性,但前者僅維持數小時,而200 mg緩釋片則覆蓋整個24 h給藥間期。將平片單次劑量增到100 mg,盡管延長了作用時間,但峰濃度常>600 nmol/L,甚至高達1100 nmol/L。因此,此時段不僅出現過度β1阻滯效應,還干擾了β2效應,而谷濃度水平雖比50 mg時有所增加但仍低于治療窗下限,此時段同樣也失去了必需的β1阻滯作用。若把單次給藥劑量降至50 mg并使日用藥次數增加到3~4次,可克服這些缺點。但給藥次數的增加可能導致患者依從性下降。因此,只有50~200 mg緩釋片才既可維持持續24 h β1阻滯效應的選擇性,最大濃度時又不導致過度阻滯β1受體。而50 mg平片雖具有β1阻滯選擇性,但持續時間較短,劑量增大至100 mg時選擇性又部分消失。
    LofdahL對哮喘病人的研究顯示, 服用100 mg qd阿替洛爾和100 mg 、200 mg美托洛爾緩釋片,吸入β2受體激動劑特布他林,阿替洛爾組1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)較安慰劑組顯著降低,而服美托洛爾緩釋片兩組則不變。表明100 mg 阿替洛爾β1阻滯的選擇性部分消失,而兩種劑量美托洛爾緩釋片組仍維持。多項觀察抑制運動誘發心動過速、運動高峰時產生下肢疲勞感和對β2受體激動劑特布他林誘發低血鉀、高血糖作用對β受體選擇性影響的研究均得到相同結論。生產鹽酸二甲雙胍緩釋片_鹽酸二甲雙胍膠囊廠家—河北石家莊山姆士藥業有限公司
4、降壓效能更加突出
    盡管qd服用相同劑量的美托洛爾平片和緩釋片的24 h總治療作用(AUEC)相似,但治療效能卻并不一致,表現為緩釋片qd給藥可獲得持續24 h均一的β1阻滯作用,而平片往往在峰濃度時產生過度阻滯且干擾β2受體,谷濃度時又會喪失治療作用。說明緩釋片的治療效能也像其他長效制劑一樣常高于平片。但不同長效β1阻滯劑的治療效能也并非完全一致。100 mg美托洛爾緩釋片與10 mg比索洛爾β1阻滯作用相當,表現為qd給藥,24 h總AUEC相等,但美托洛爾緩釋片的治療效能卻優于比索洛爾。如圖6顯示,服用比索洛爾約1~3 h后可出現明顯的藥物峰濃度,以后血藥濃度平穩下降,清除半衰期為10 h左右,而服藥24 h后的最低血藥濃度水平常不足峰值的25%;美托洛爾緩釋片不僅達峰時間延遲6 h,且曲線呈高原平臺狀,并無明顯峰值,平臺期時限可長達20 h,服藥后24 h的最低血藥濃度仍為峰值>50%。因此,雖同為qd的長效β1阻滯劑,但美托洛爾緩釋片提供了覆蓋整個24 h的均一血藥濃度,而比索洛爾藥物谷、峰濃度波動相對明顯,服藥24 h后谷濃度水平更低。這些藥代動力學參數的差異也轉化為臨床效能的區別。對原發性高血壓病人的研究顯示,qd 100mg美托洛爾緩釋片組在治療4w和8w時,給藥12 h和24 h后,無論是運動心率下降的百分比還是血壓降低程度都顯著低于10 mg比索洛爾組。治療8周后,倍他樂克緩釋片組的靜息舒張壓(給藥后24小時)<90mmHg的患者數明顯高于比索洛爾組(97%和57%,P<0.01)。
    持續維持24 h降壓療效具有十分重要的臨床意義。人體血壓常常具有周期性晝夜節律波動,夜間睡眠時較低,約凌晨6時始突然激增,8~10時時達高峰。這種晨間血壓急劇升高常伴急性心梗、猝死和急性卒中等惡性心血管事件的顯著增加。因此,控制晨間血壓急劇升高可顯著降低心血管事件,改善臨床預后。合適劑量美托洛爾緩釋片qd 給藥即可提供24 h均衡的血壓和心率下降,對控制晨間血壓急劇升高、降低心血管事件有顯著療效。生產鹽酸二甲雙胍緩釋片_鹽酸二甲雙胍膠囊廠家—河北石家莊山姆士藥業有限公司
三)市場前景:
    美托洛爾平片廣泛用于臨床已30年,盡管存在藥代學不足,但臨床療效確切,尤其低廉的價格具有突出的治療性價比。而緩釋琥珀酸美托洛爾由于制劑工藝優越,使其更上一層樓,具有非常突出的治療效能比。因此,這兩種劑型并存勢必為臨床醫師實際選擇提供更廣泛的空間。
四、鹽酸坦索羅辛及鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊:
    隨著老齡化社會進程的加快,銀發族已是不容忽視的群體,許多老年疾病已逐漸提到議事日程上來,其中,男性前列腺增生是發生幾率較多的常見病之一,加大這類藥物研制與市場的開發力度,對提高男人的生活質量,推動中老年用藥市場的發展有著重要意義。
(一)前列腺的增生及臨床
    前列腺與人體的其它器官一樣,隨著年齡的增長而逐漸老化,從理論上認為,男人進入成年后前列腺體每年增長3%,45歲以前增生的發病率極低,更年期以后發病率逐漸升高,并產生輕重不同的尿路梗阻癥狀。據統計分析,良性前列腺增生(BPH)患者約占老年男性的20%左右,其發病率也與種族、地區有一定關系,東方人的發生幾率小于西方民族,國外 BPH的發病率明顯高于國內,一般有前列腺增生家族史的人群中發病率偏高,約占1/2以上。 多年來的研究表明,良性前列腺增生發病機制與體內激素比例失調,雙氫睪酮在前列腺內聚積有關,前腺增生后,可壓迫腺體中的尿道,引起排尿困難,長期不能緩解易發生雙側輸尿管、腎孟積水,病癥晚期腎實質萎縮,可引起尿毒癥。在有效的治療藥物問世以前,手術是治療該病的主要手段,也是病癥嚴重者所選擇的治療方法,效果較好,但仍有發生性功能障礙、尿失禁等不良預后。隨著前列腺治療藥物的不斷開發,非手術治療受到多數人的青睞,已逐漸降低了手術的幾率,目前治療良性前列腺增生市場藥物種類雖然較多,但主要由α受體抑制劑、抗雄性激素藥物和植物性藥物三大類組成。生產鹽酸二甲雙胍緩釋片_鹽酸二甲雙胍膠囊廠家—河北石家莊山姆士藥業有限公司
(二)鹽酸坦索羅辛
    鹽酸坦索羅辛系第三代超選擇性長效α1的抑制劑,由日本山之內制藥研發成功,1992年7月獲FDA批準上市,商品名Harnal(哈樂)。此后與勃林格殷格翰、雅培公司共同銷售鹽酸坦索羅辛,于1997年獲FDA批準,商品名Flomax。該藥能特異地抑制前列腺平滑肌的收縮,迅速緩解 BPH臨床癥狀,療效好,不良反應更少。上市后銷售額快速增長,是目前國內外暢銷品種。
五、總結語:
    我國已經進入老齡化社會階段,對于治療老年疾病的藥物開發刻不容緩,但是,老年疾病治療領域的優質藥品大多是由國外大的制藥公司進口或合資生產的產品,價格普遍較高,對于我國的消費者來說,尤其對于慢性疾病,需長期服藥,治療費用很高,因此藥費偏高已成為國內市場發展的瓶頸。因此,加快國產新藥的仿創和市場開發已迫在眉睫,推動質高價廉的藥品上市,使更多的優質高效產品貧民化,能為眾多的老年患者帶來福音是我們醫藥科技工作者永遠的使命。

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